Descripción de las líneas de investigación desarrolladas en los últimos años

Las líneas de trabajo del grupo se centran fundamentalmente en las enfermedades digestivas, endocrino-metabólicas y trasplante de órganos, a nivel clínico, experimental y traslacional, así como en las vertientes médicas, de prevención y quirúrgicas. Básicamente, podemos reseñar las siguientes cinco como las más destacadas del grupo:

1. Investigación traslacional en Inflamación y Carcinogénesis. Esta línea de investigación tiene dos grupos de investigación: “Inflamación Molecular” (inflammation.imib.es) y “Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento”. El grupo de Inflamación Molecular estudia la liberación de citoquinas pro-inflamatorias de la familia de la interleuquina-1 (IL-1) inducida por la activación del inflamasoma en macrófagos tras la activación por señales de peligro, en autoinflamación, sepsis o trasplante de órganos. El grupo de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento utiliza el pez cebra como modelo “in vivo” con proteínas fluorescentes reporteras, la investigación en carcinogenesis se centra en los siguientes tres puntos:
   1. el efecto de la telomerasa en a) la formación de un tumor y en su progresión b) el envejecimiento prematuro.
   2. el estudio del papel desempeñado por las células madre en la formación del cáncer y en el desarrollo de metástasis.
   3. la realización de escrutinios a gran escala de compuestos que afectan al proceso de formación y diseminación del cáncer, así como a enfermedades de envejecimiento prematuro.
2. En la línea de Trasplante hepático y cirugía hepatobiliopancreática, hemos desarrollado proyectos de donación de órganos, xenotrasplante, inmunología del trasplante, tolerancia y quimerismo, cirugía hepática laparoscópica y cirugía pancreática. Nuestro grupo es pionero a nivel mundial en xenotrasplante hepático, habiendo demostrado en el modelo de cerdo transgénico h-DAF a babuino que el hígado porcino sintetiza factores de coagulación funcionalmente compatibles con el primate. En inmunología del trasplante hepático investigamos el perfil inmunológico que se relaciona con la tolerancia inmunológica, con el objeto de predecir qué enfermos se pueden beneficiar de la retirada completa de la inmunosupresión, habiendo demostrado que el incremento de células T reguladoras CD4+CD25high y del mRNA de FoxP3 se asocia a tolerancia operacional en los pacientes con trasplante hepático durante la retirada de inmunosupresión. En cuanto a la donación de órganos, nos centramos en tres aspectos fundamentales:

   En la sublinea de cirugía hepática laparoscópica, estudiamos fundamentalmente las resecciones hepáticas en metástasis hepáticas de carcinoma colorectal (MHCCR) y otros tipos de tumores hepáticos. Finalmente, en el área de cirugía pancreática, estudiamos el efecto terapéutico de los inhibidores de PARP a nivel experimental en modelos de pancreatitis aguda, de fracaso hepático agudo y de cáncer de páncreas.

   1. la determinación de los perfiles psicosociales hacia la donación y el trasplante de órganos de la población en general;
   2. el análisis de los factores psicosociales que determinan la actitud hacia la donación de órganos en distintos sectores de la población como del personal hospitalario o la población inmigrante; y
   3. el análisis de los factores psicosociales que determinan la actitud hacia la donación en pacientes en lista de espera para trasplante. Respecto a la vertiente clínica y cuidados perioperatorios del trasplante hepático reseñamos los estudios que analizan los aspectos intraoperatorios (hemodinámica sistémica y pulmonar) y postoperatorios (función renal) que pueden influir en la función y supervivencia de los injertos y pacientes.
3. Investigación en enfermedades del esófago, con especial atención al esófago de Barret y su progresión a adenocarcinoma y a los trastornos motores esofágicos primarios. El mayor peso de investigación está centrado sobre todo en el estudio de los factores relacionados con la etiopatogenia en el Esófago de Barret (EB), identificando las diferencias en este aspecto entre el EB aislado y el EB “familiar”, especialmente las relacionadas con su progresión a Adenocarcinoma de esófago (ADCE). Hemos estudiado los marcadores de proliferación celular (ki67), p53 y apoptosis tras el tratamiento médico y quirúrgico en pacientes con EB, donde los pacientes recibieron un tipo u otro de tratamiento de forma randomizada. El epitelio neoplásico permaneció más estable (menor proliferación celular y mayor porcentaje de apoptosis) tras la cirugía que con el tratamiento conservador.
    
4. Investigación del cáncer colorrectal a nivel clínico, quirúrgico, oncológico y preventivo. Es de destacar los proyectos en el cáncer de recto, de cirugía abierta vs. laparoscópica y el de quimioradioterapia neoadyuvante, así como el de prevención y diagnóstico precoz en cáncer colorrectal. Los aspectos fundamentales que abordamos en esta línea de investigación son:

   En cuanto a la cirugía colorrectal, se llevan a cabo diversos estudios clínicos prospectivos y randomizados para la validación del tratamiento de cáncer de recto mediante abordaje laparoscópico. También estudiamos aspectos de interés como son:

   1. La prevención y el diagnóstico precoz del cáncer colorrectal (CCR) a nivel clínico y epidemiológico, mediante el cribado de la población y con el uso de endoscopía avanzada para el diagnóstico y tratamiento de las lesiones precoces;
   2. El estudio de los mecanismos de acción de fármacos con potencial antitumoral, así como de los mecanismos de quimiorresistencia;
   3. La búsqueda de biomarcadores y factores predictivos de respuesta a agentes antitumorales;
   4. El estudio de transducción de señales acopladas a la regulación del ciclo y muerte celular del CCR hereditario, con especial dedicación a la poliposis adenomatosa familiar; y
   5. El estudio de la endoscopía experimental en intestino y de la enteroscopia de doble balón.
   6. El grado de afectación tumoral del mesorrecto después de la resección laparoscópica del cáncer de recto;
   7. La influencia del cirujano como factor pronóstico; y
   8. La utilidad de la 18F-FDG-PET/TAC en la valoración de respuesta a la terapia neoadyuvante en el cáncer de recto localmente avanzado.
5. Cirugía endocrina, del tiroides y de la Obesidad.

   En la cirugía endocrina son proyectos relevantes investigados el Síndrome de MEN, el Cáncer de Tiroides, los nuevos avances diagnósticos en la patología nodular tiroidea, y los efectos de los nuevos fármacos en el carcinoma avanzado de origen endocrino Por otro lado, son de reseñar los aspectos fundamentales de investigación en obesidad mórbida:

   1. La implantación de la vía clínica para pacientes intervenidos de Obesidad Mórbida en coordinación con el programa nacional de formación de la Sociedad Española de Cirugía de la Obesidad;
   2. El establecimiento de la efectividad y seguridad del bypass gástrico por laparoscopia en pacientes con obesidad mórbida mediante un estudio prospectivo a largo plazo;
   3. El estudio de la reducción del volumen hepático tras la colocación de balón intragástrico en pacientes superobesos previa a la intervención quirúrgica de bypass gástrico y su influencia sobre la morbimortalidad;
   4. El estudio del efecto de la insulina sobre la expresión de la adiponectina en el tejido adiposo; y
   5. El estudio de la expresión de los genes reloj en el tejido adiposo de los pacientes obesos.

Identificación de las líneas de investigación a desarrollar en los próximos años

1. Investigación traslacional en Inflamación y Carcinogénesis. En la línea de inflamación se están centrando los esfuerzos en tres aspectos clave para la traslación del conocimiento generado en el laboratorio a la clínica:

   1. (i) el estudio de la regulación de las rutas de señalización para iniciar los procesos inflamatorios como base fisiopatológica de distintas enfermedades;
   2. (ii) emplear este conocimiento para describir nuevos marcadores pronóstico; y
   3. (iii) avanzar en el tratamiento en estas enfermedades con base inflamatoria para las que actualmente no existe ningún fármaco eficaz, identificando nuevas dianas terapéuticas, desarrollando la identificación de compuestos, ensayos preclínicos y fases clínicas iniciales.

   En la línea de carcinogénesis, disponemos de modelos y ensayos experimentales tanto para dar soporte a los clínicos (para pronóstico y elección de tratamiento) como para la búsqueda de nuevos compuestos que inhiben el proceso de metástasis y el fenómeno de envejecimiento prematuro. Incluimos el desarrollo de la sublinea clínica en carcinomatosis peritoneal

2. En trasplante hepático y cirugía hepatobiliopancreatica. En trasplante hepático continuamos desarrollando protocolos para investigar los perfiles inmunogeneticos de donantes y receptores que permitan detectar los pacientes que puedan tolerar la retirada de inmunosupresión. Estamos iniciando un proyecto que estudia el factor pronostico de las células tumorales circulantes en pacientes con hepatocarcinoma en lista de espera de trasplante hepático. En xenotrasplante trabajamos en la generación de cerdos transgénicos con hígado quiméricos porcino-humanos, como donantes de órganos. En cirugia hepática es novedosa la línea de regeneración hepática, donde estamos estudiando la progresión tumoral tras la oclusión portal en pacientes con resección hepática en dos tiempos por metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal. En el área de cirugía pancreática, estudiamos el efecto terapéutico de los inhibidores de PARP a nivel experimental en modelos de pancreatitis aguda, de fracaso hepático agudo y de cáncer de páncreas.
3. cirugía esofágica, las actuaciones futuras van encaminadas a la vigilancia e identificación de los subgrupos de EB de alto riesgo de desarrollar ADCE. Todo ello se realizará mediante:
   1. La identificación de genes (RNA-m) y de micro-ARNs que permitan diferenciar cada uno de los estadíos de la progresión de EB a ADCE en suero;
   2. La obtención de un mapa de ligamiento para los casos de EB familiar;
   3. La validación de los marcadores genéticos en nuevas muestras de pacientes comparando biopsias y suero de un mismo paciente (por PCR a tiempo real); y
   4. La validación de medidas en suero de pacientes por PCR a tiempo real para uso como técnica de diagnóstico, menos invasiva y más económica.
   5. Analisis de la eficacia de la radiofrecuencia endoscópica para la ablación completa del esófago de Barrett, ais como el estudio de la prevención de la recidiva del esófago de Barrett tras la radiofrecuencia comparando la asociación del tratamiento medico vs el quirúrgico, y por último,
   6. Analisis pre y postoperatorio del reflujo gastroesofagico y trastornos motores esofágicos con la gastroplastia tubular laparoscópica en la obesidad mórbida.
4. En cáncer colorrectal, se están poniendo en marcha los siguientes protocolos y proyectos de investigacion:
   1. Utilidad de la rectocolonoscopia en la valoración de la respuesta al tratamiento neoadyuvante en el cáncer de recto localmente avanzado.
   2. Metaanálisis de colectomía por puerto único versus colectomía laparoscópica convencional, asi como la valoración de la eficacia y eficiencia de estos procedimientos.
   3. Estudio prospectivo observacional de la morbi-mortalidad en la anastomosis ileocólica intracorporea tras cirugía de cáncer de colon derecho..
   4. Estudio prospectivo observacional de la morbi-mortalidad en los colgajos de avance V-Y en lesiones extensas anorrectales..
   5. Estudio prospectivo randomizado comparando anastomosis latero-lateral isoperistáltica versus antiperistáltica tras hemicolectomía derecha laparoscópica por cáncer.
   6. Estudio prospectivo randomizado de la utilidad de la estimulación eferente previa al cierre de ileostomía de manera ambulatoria..
   7. Estudio prospectivo comparativo no aleatorizado de la utilidad de la relaparoscopia en la reintervención de cirugía laparoscópica colorrectal..
   8. Cirugía laparoscópica versus cirugía abierta en el tratamiento del cáncer de colon en pacientes mayores de 80 años. Estudio prospectivo comparativo no aleatorizado.
   9. Estudio prospectivo randomizado comparando el tratamiento con antibioterapia versus no antibioterapia para el tratamiento de la diverticulitis aguda no complicada.
   10. Estudio prospectivo randomizado comparando el drenaje mediante sonda de Pezzer versus drenaje mediante packing en el absceso pinolidal.
   11. Estudio prospectivo randomizado comparando aplicación de vía clínica en apendicectomía laparoscópica no complicada versus no aplicación vía clínica.
   12. Metaanálisis de los resultados oncológicos y morbi-mortalidad de la cirugía del cáncer de recto laparoscópica.
   13. Ensayo clínico multicéntrico aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal con metástasis irresecables. Impacto de la resección tumoral vs quimioterapia sola sobre la supervivencia.
   14. Estrategia quirúrgica en la amputación abdominoperineal cilíndrica del recto por cáncer: posición de litotomía versus prono/navaja. Estudio prospectivo aleatorizado multicéntrico.
5. En obesidad mórbida destacamos los siguientes proyectos a desarrollar:
   1. Estudio prospectivo randomizado comparando anastomosis manual versus mecánica. de la gastroenteroanastomosis en el by-pass gástrico.
   2. Estudio prospectivo comparativo no aleatorizado comparando banda gástrica laparoscópica versus by-pass gástrico laparoscópico.
   3. El uso endobarrier como predictor de la resolución de la diabetes mellitus en pacientes obesos tras la cirugía metabólica. Estudio ENDODIABET.
   4. Estudio prospectivo randomizado comparando resección de fundus gástrico tras by-pass gástrico laparoscópico versus no resección en la resolución de la diabetes mellitus en paciente obesos.
   5. Estudio prospectivo no aleatorizado comparando by-pass gástrico laparoscópico versus gastrectomía vertical laparoscópica en pacientes con obesidad mórbida, que nos permitirá estudiar la efectividad de la técnica y resolución de comorbilidades.
   6. Estudio prospectivo de los resultados a largo plazo del by-pass gástrico laparoscópico en pacientes con obesidad mórbida.
   7. Influencia del porcentaje de asa común en las alteraciones nutricionales y pérdida de peso tras cirugía de by-pass gástrico laparoscópico.
   8. Evaluación a largo plazo de la hepatopatía por obesidad mediante elastografia hepática.

   Son de reseñar los siguientes aspectos que estamos desarrollando en la cirugía endocrina :

   1. Nuevas mutaciones genéticas en el Síndrome de MEN I y II
   2. Factores pronósticos en el carcinoma tiroideo. Importancia del braf.
   3. Carcinoma papilar familiar. Nuevos protocolos diagnósticos y de seguimiento. Screening familiar
   4. Nuevos técnicas diagnósticas en la patología tiroidea. La ecografía de alta resolución y la elastografía tiroideas.
   5. Nuevos marcadores histológicos en la patología endocrina
   6. Efectos de los nuevos fármacos en los carcinomas avanzados de origen endocrino